2026年4月6日，由华中科技大学同济医学院王芳、陈建国教授团队共同完成的研究论文《Liver-derived complement component 3 promotes the susceptibility to stress-induced depression by impairing blood-brain barrier integrity》在线发表于神经精神领域权威期刊《Molecular Psychiatry》。该研究依托多种慢性应激小鼠模型，结合全身基因敲除、肝脏特异性病毒定向调控、脑区局部给药、体外细胞共培养等多层次实验手段，完整揭示了一条全新肝 - 脑致病通路：慢性应激促使机体分泌皮质酮，通过激活肝细胞 NF-κB 信号通路诱导肝脏大量合成释放补体 C3；循环 C3 裂解生成活性片段 C3a，特异性结合伏隔核脑血管内皮 C3a 受体，经下游 C3aR–CCAAT/enhancer-binding protein-α 信号通路下调紧密连接核心蛋白 Claudin-5，选择性破坏伏隔核血脑屏障完整性，最终提升个体应激易感性并诱发抑郁样行为；研究同时通过缺失、抑制、过表达、挽救四类双向实验完成因果验证，证实靶向抑制肝脏 C3 或阻断伏隔核 C3a 受体均可修复血管屏障、改善抑郁相关表型，既阐明了肝脏通过外周免疫因子远程调控中枢情绪稳态的全新病理逻辑，也突破现有抗抑郁药物的研发思路局限，为应激诱导型抑郁症提供了肝脏靶向的新型干预靶点，为理解 “肝主情志” 的现代分子机制提供了关键实验依据。

2.2 慢性应激升高的循环 C3 特异性来源于肝脏，抑制肝脏 C3 可逆转病理损伤

多器官分子筛查结果显示，仅肝脏组织的 C3 基因转录与蛋白表达水平在应激后显著上调，肺、脾脏、肠道、脑组织内 C3 无明显变化，且雌雄小鼠应激后均存在肝脏 C3 升高的现象。相关性分析证实，肝脏 C3 表达量越高，小鼠抑郁相关行为异常越严重。为单独验证肝脏 C3 的作用，向小鼠尾静脉注射肝细胞特异性 rAAV 载体，实现肝脏 C3 特异性敲低。结果显示，肝脏 C3 被抑制后，小鼠外周血清 C3 同步下降，社交回避、快感缺失、行为绝望等抑郁表型得到明显缓解；同时伏隔核血管荧光染料渗漏程度显著降低，血脑屏障完整性得到修复。

结论：慢性应激下外周升高的致病 C3 完全由肝脏合成，仅抑制肝脏 C3 表达，即可同时改善应激诱导的抑郁行为与伏隔核血脑屏障破损。

2.3 肝脏过表达 C3 可直接提升小鼠应激易感程度，诱发屏障损伤

采用慢病毒介导肝脏特异性 C3 过表达，分两组反向验证肝源性 C3 的充分致病作用。第一组在 C3 敲除小鼠肝脏回补 C3：原本具备强应激抵抗能力的敲除小鼠，重新出现社交回避、快感缺失、行为绝望，伏隔核血脑屏障再次发生渗漏。第二组对野生型小鼠进行肝脏 C3 过表达，仅施加不会造成损伤的轻度阈下社交应激，即可诱导出全套抑郁样行为，伏隔核同样出现明显血管渗漏。

结论：肝脏过量合成释放 C3 是诱发应激抑郁、破坏伏隔核血脑屏障的充分条件，肝源性 C3 能够放大应激带来的病理损伤，大幅降低小鼠应激耐受阈值。

2.4 肝源性 C3 选择性下调伏隔核 Claudin-5，特异性破坏血管紧密连接

为解析血脑屏障破损的分子基础，研究检测三类核心紧密连接蛋白：Claudin-5、Occludin、ZO-1。结果显示，慢性应激仅下调伏隔核血管内皮的 Claudin-5 蛋白，Occludin 与 ZO-1 表达不受影响，且海马、前额叶等其他脑区 Claudin-5 无明显改变。 免疫荧光共定位结果显示，血管内皮标记 CD31 与 Claudin-5 的重合度可直观反映屏障完整程度：C3 敲除、肝脏 C3 敲低可恢复 Claudin-5 表达，提升二者共定位水平；肝脏特异性过表达 C3 会进一步抑制 Claudin-5，降低共定位信号。全程 CD31 表达无变化，说明血管内皮细胞总量未改变，仅细胞间密封结构受损。 

结论：肝源性 C3 仅靶向伏隔核内皮 Claudin-5 进行调控，通过减少该核心紧密连接蛋白破坏血脑屏障，不改变血管内皮细胞数量与其他连接蛋白表达。

3.1 源头创新：首次明确肝脏是应激抑郁致病 C3 的外周核心来源

既往研究仅能证明抑郁患者外周 C3 升高，但无法区分 C3 来源于中枢脑组织或外周各类器官。本文依托肝细胞特异性基因操纵技术，直接证实慢性应激下参与致抑郁、破血脑屏障的功能性 C3 全部由肝脏合成，搭建了全新的肝 - 脑交互致病通路，打破抑郁症研究长期聚焦中枢神经递质的单一研究框架，拓展外周器官参与精神疾病发病的研究维度。

3.2 区域与分子机制创新：阐明伏隔核特异性血管损伤的完整逻辑

以往研究仅观察到应激会造成脑区血脑屏障渗漏，无法解释损伤为何集中在负责奖赏功能的伏隔核。本文明确两点关键机制：一是伏隔核脑血管内皮高表达 C3a 受体，对循环 C3a 高度敏感，形成脑区损伤特异性；二是肝源性 C3 仅选择性抑制 Claudin-5 这一单一紧密连接蛋白，不干扰 Occludin、ZO-1，解释了应激状态下神经血管损伤的分子特异性，完善应激诱导神经血管单元病变的理论体系。

3.3 通路闭环创新：构建从全身应激到抑郁行为的完整调控链条

文章串联多层级上下游信号，形成无断点的完整病理链条：慢性应激→皮质酮升高→肝细胞 NF-κB 通路激活→肝脏合成释放大量 C3→循环 C3 裂解产生 C3a→结合伏隔核内皮 C3aR→抑制 EPAC-C/EBP-α 信号→Claudin-5 表达下降→伏隔核血脑屏障渗漏→小鼠出现抑郁样行为。从上游应激激素、外周器官效应、中枢血管损伤到最终行为表型，每一段通路均通过体内外正反实验验证，因果证据链完整且严谨。

3.4 转化医学创新：提出抑郁症外周靶向干预的全新治疗思路

现有主流抗抑郁药物靶向中枢单胺类神经递质，普遍存在起效慢、部分患者无应答、中枢副作用明显等局限。该研究证实，直接抑制肝脏 C3 合成、阻断伏隔核 C3a 受体均可有效缓解抑郁病理表型，为抑郁症提供不依赖中枢神经递质的外周靶向干预靶点；靶向肝脏补体通路的药物无需大量穿透血脑屏障，理论上中枢不良反应更低，为难治性应激抑郁的新药研发提供扎实的动物实验依据。