2026年6月2日正式发表在国际权威期刊《Nature Neuroscience》，由 Valentina N. Lagomarsino、Ariel Robinson、Meenakshi Rao 等多位科研人员共同完成的“Microbial reactivation of host androgens directs enteric neuronal regulation of gut motility”，主要研究单位包括美国波士顿儿童医院与哈佛医学院、北卡罗来纳大学教堂山分校、加拿大拉瓦尔大学等多家知名科研机构。该研究聚焦肠道菌群、雄激素与肠神经系统的互作关系，系统揭示了一套全新的生理调控机制：肠道微生物可通过分泌 β- 葡萄糖醛酸酶（GUS），将宿主排泄至肠腔的无活性雄激素重新激活；活化后的雄激素通过结合结肠 NOS1 阳性肠神经元、脊髓 Scn10a 阳性传入神经元表面的雄激素受体，精准调控结肠正常蠕动。研究同时证实，青春期会同步重塑宿主雄激素水平与肠道菌群的酶系特征，而抗生素引发的菌群紊乱会阻断这一激素活化通路，进而造成肠道动力异常。该成果阐明了微生物 - 激素 - 外周神经三者联动的作用模式，不仅补充了宿主与肠道微生物互作的理论体系，也为临床抗生素相关肠功能紊乱等疾病提供了全新的机制解释与研究方向。

本研究综合运用动物模型、形态检测、分子生化、组学分析与体外实验等多种技术，主要方法如下：

1.1 动物模型构建：构建细胞特异性雄激素受体（AR）条件敲除小鼠、去势/假手术小鼠、青春期前后小鼠、抗生素菌群耗竭小鼠、雄激素缓释植入小鼠五大模型，分别用于细胞功能验证、激素干预、菌群干预研究。

1.2 形态与功能检测：采用免疫荧光染色观察蛋白表达分布，结合离体肠道成像、整体胃肠动力检测评价肠道蠕动特征；通过脏器称重辅助判断激素与菌群紊乱表型。

1.3 分子与生化实验：利用质谱、酶联免疫法检测各类雄激素及结合态产物含量；体外重组蛋白实验验证酶功能；qPCR 验证菌群丰度变化。

1.4 宏基因组测序：分析小鼠与人类粪便微生物基因组成，聚焦功能基因的差异变化。

1.5 局部干预实验：通过结肠腔内定向灌注活性 / 灭活蛋白，实现肠道局部功能干预。

1.6 统计学分析：采用多种统计方法完成组间差异与相关性分析

2.2 菌群耗竭对雄激素与肠道功能的影响

利用抗生素清除小鼠肠道菌群，观察菌群缺失后的连锁生理变化。实验发现，抗生素处理会造成小鼠菌群总量下降、盲肠形态改变，同时伴随肠道蠕动减弱、排便量减少。菌群耗竭还会导致小鼠循环雄激素水平降低，雄激素依赖的脏器出现萎缩；肠神经元上的雄激素受体表达大幅下降，NOS1⁺神经元也出现表达异常。

相关性分析可看出，循环雄激素水平与肠道蠕动、排便功能存在正向关联。

结论：肠道菌群缺失会造成宿主雄激素水平下降、肠神经元雄激素信号受损，最终引发肠道动力障碍。

2.3 雄激素是菌群调控肠道蠕动的必要条件

从发育阶段、激素缺失、外源激素回补三个维度，验证雄激素在菌群调控通路中的核心地位。首先对比青春期前后小鼠：青春期前小鼠自身雄激素水平偏低，使用抗生素清除菌群后，肠道蠕动不会发生改变。其次对比去势小鼠与正常小鼠：正常小鼠经抗生素处理后蠕动减慢，而完全去除内源雄激素的去势小鼠，菌群耗竭也无法进一步影响肠道运动。

后续开展外源雄激素回补实验：对菌群耗竭小鼠植入缓释雄激素制剂，小鼠循环雄激素水平回升，肠神经元的雄激素受体表达得以恢复，肠道蠕动与排便功能也得到明显改善。即便长期使用抗生素造成菌群持续缺失，补充雄激素依旧可以逆转肠神经元的信号缺陷。

结论：肠道菌群对肠道蠕动的调控作用，必须依赖机体雄激素才能实现；补充外源雄激素，可有效缓解菌群缺失引发的肠功能异常。

2.4 青春期重塑肠道菌群功能、菌群 GUS 酶激活雄激素

结合小鼠与人类样本的宏基因组分析、体外酶实验、结肠局部干预实验，锁定菌群调控雄激素的关键分子。粪便宏基因组结果显示，从青春期前过渡到青春期后，肠道菌群的物种组成变化较小，但菌群中β- 葡萄糖醛酸酶（GUS） 相关基因的组成与丰度发生明显改变，青春期个体的菌群整体 GUS 酶活性更高，这一规律在小鼠与健康人群中均成立。

体外实验证实，大肠杆菌来源的 GUS 酶可以有效分解无活性的雄激素葡糖醛酸苷，释放出活性雄激素。针对菌群耗竭小鼠开展结肠局部干预：向肠腔灌注灭活 GUS 酶时，肠神经元的雄激素受体、NOS1 表达依旧异常；灌注活性 GUS 酶后，即便小鼠全身循环雄激素未发生改变，肠神经元的相关蛋白表达也能完全恢复。同时实验证实，菌群耗竭仅会下调 NOS1 蛋白表达，并不会造成神经元死亡。

结论：青春期会重塑肠道菌群的 GUS 酶基因谱；肠道菌群分泌的 GUS 酶是局部活化雄激素的核心分子，仅在结肠局部补充活性 GUS 酶，即可恢复肠神经元的雄激素信号。